Um dos principais personagens de “Mestiços da Casa Velha” é o ex-juiz Antônio Joaquim. Ele compra o casarão de Paraty porque acredita que o imóvel pode ser um veículo para levá-lo até a mente de Mann.
Antônio é obcecado pela obra manniana e quer desvendar o diabólico que existe nela. Para dialogar com o diabo literário de Mann, o ex-juiz, que deixou a magistratura porque virou um escritor famoso, compra a casa velha e decide passar uma temporada dentro dela, enquanto escreve seu próximo livro.
Para passar essa temporada com ele, Antônio convida Gustavo Zauber, um jovem professor de história que tem uma relação misteriosa com o ex-juiz. Entre as outras personagens que entram na trama, está Bentinho, jovem negro professor de literatura, praticamente adotado por Lili, uma educadora francesa que mora em Paraty; Ondina, namorada de Bentinho, uma pescadora hermafrodita, neta de um dono de sebo em Veneza e que herda do avô uma arca de livros raros; Felizângelo, um matador de aluguel analfabeto, viciado em pirulitos coloridos e que se regenera quando aprende a ler e a contar histórias; Ramona, uma beata trambiqueira; Rei Leão, um traficante; Maria Tartaruga, velha pescadora, avó de Ondina; e Marco Veronese, ex- gondoleiro, pai de Ondina, que passa a vida escrevendo cartas de amor para a falecida mulher.
Além deles, o Mar, a Casa Velha e o gato Esmeraldo são personagens importantes no enredo construído por Mello. À medida em que as vidas dessas personagens se misturam, revelam que o leitor será incitado a desvendar o mistério que as une pelo próprio narrador.
A referência às obras de Machado de Assis e Thomas Mann podem ser percebidas em muitos momentos do livro, nos quais Bentinho e Ondina remetem ao casal Bentinho e Capitu, de “Dom Casmurro” e Gustavo Zauber e o Antônio Joaquim, aos personagens Tadzio e Gustave Aschembach de “A Morte em Veneza”, entre outros personagens mannianos.